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多囊卵巢综合征糖脂代谢异常筛查及管理

时间:2019-06-02 12:37来源:未知 作者:admin 点击:
作者:陈丽娜,官文征,王秀霞等,中国医科大学附属盛京医院生殖医学中心沈阳市生殖健康临床研究中心 多囊卵巢综合征(PCOS)是一种发病多因性、临床表现多态性的妇科内分泌紊

  作者:陈丽娜,官文征,王秀霞等,中国医科大学附属盛京医院生殖医学中心沈阳市生殖健康临床研究中心

  多囊卵巢综合征(PCOS)是一种发病多因性、临床表现多态性的妇科内分泌紊乱疾病,常表现为高雄激素血症、持续性无排卵、胰岛素抵抗(IR)及其继发的高胰岛素血症;另外,脂质代谢紊乱也是其特征之一。PCOS糖脂代谢的影响因素错综复杂,并互相作用,可能形成恶性循环。因此,临床医生尽可能地做到早诊断、早干预、早治疗,有益于降低患者远期糖尿病、心血管疾病的发生风险。

  PCOS临床表现呈高度异质性,不同地域、种族、表型的患者在生殖损害及代谢障碍方面均表现出个体差异。目前公认,PCOS的病理生理机制主要表现为IR、高雄激素及促性腺激素分泌改变。其中IR在PCOS的发病中发挥重要作用,可引发肥胖、血糖异常、血脂紊乱等多种代谢异常,进而导致代谢综合征(MS)的发生。我国一项对西南地区PCOS患者的大样本临床调查发现,MS的发生率高达25.6%。胡卫红等进一步分析表明,在PCOS患者中,年龄和体重指数(BMI)与MS的发生率呈正相关。

  1.1 糖代谢紊乱 PCOS的糖代谢紊乱主要表现为IR及其继发的高胰岛素血症和血糖异常。肥胖型及非肥胖型PCOS患者较对照人群的胰岛素敏感性均降低,且肥胖会加剧PCOS的IR。Randeva等研究表明,PCOS发生妊娠期糖尿病的风险可能是一般人群的10倍,发生IR相关的妊娠并发症风险(如自然流产)可能是一般人群的3~5倍,妊娠后也存在糖代谢持续受损的风险。田勍等研究提示,符合鹿特丹诊断标准全部3条的PCOS患者其IR和代谢异常均较其他类型更为严重,是心血管疾病发生风险最高的临床表型。与非高雄激素血症的患者比较,高雄激素血症的PCOS患者其空腹血糖水平和IR升高。

  1.2 脂代谢紊乱 同样,血脂异常也是PCOS最常见的代谢紊乱表现之一。与健康人群相比,PCOS患者主要表现为高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低,三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高。肥胖型和非肥胖型PCOS 均存在血脂异常,说明PCOS是血脂异常的独立危险因素。另外,体重也是PCOS女性血脂异常表现程度的重要影响因素。殷冬梅等针对北京地区PCOS患者的研究表明,同时具备排卵异常和高雄激素血症的PCOS患者的脂代谢紊乱及IR可能比较严重,而月经正常和无高雄激素血症的PCOS患者其代谢变化相对比较温和。

  2.1 糖代谢紊乱的筛查 国内外指南均推荐:一经诊断PCOS,应完善口服葡萄糖耐量试验(OGTT)进而明确是否存在糖耐量受损(IGT)或合并2型糖尿病(T2DM),不推荐只检查空腹血糖(FPG)或空腹胰岛素(FINS)。研究表明,检查FPG无法检测出PCOS患者的糖耐量异常,大约1/3的T2DM无法被发现。同样,高婧等研究表明,若PCOS患者只单纯检查FPG和FINS,约有23%的IGT甚至T2DM将被漏诊。另外,与OGTT相比,国内外指南均不推荐糖化血红蛋白(HbA1c)作为PCOS糖代谢异常的筛查指标。Celic等的前瞻性研究表明,OGTT检测到PCOS患者中IGT的发生率为14.3%,T2DM发生率为2%;而利用HbA1c值≥5.6%作为检测标准时,PCOS患者中IGT发生率仅为7.9%。另外,关于IR筛查试验是否作为PCOS糖代谢紊乱的初筛项目,目前学界还未达成统一共识。Azziz等认为,IR筛查试验能帮助临床医生明确患者是否存在IR及其继发的高胰岛素血症。然而AGOG指南并不推荐IR筛查试验作为常规筛查项目,因尚未证实评估IR对PCOS患者的临床治疗有利。

  2.2 血脂代谢紊乱的筛查 根据PCOS脂类代谢异常特点,目前国内及国际共识均推荐:一经诊断PCOS,应常规检查空腹血脂系列,包括总胆固醇(TC)、HDL-C及TG。Azziz等认为,伴肥胖或IR的患者同时应额外进行肝功能检查。另有部分学者提出,将载脂蛋白B(apoB)/载脂蛋白A1(apoA1)比值作为PCOS伴发MS的监测指标。apoB及apoA1均由肝脏产生,apoB是HDL-C的主要结构蛋白成分,代表体内抗动脉粥样硬化和抗炎症反应能力;apoA1则代表所有可能有致动脉粥样硬化作用的脂蛋白分子总数,包括中间密度脂蛋白(IDL)、LDL-C、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)、脂蛋白a(LPA)等。Yin等对125例青春期PCOS患者的研究结果表明,当apoB/apoA1截断值为0.63时,MS敏感度和特异度分别为0.875和0.829;相关分析提示,apoB/apoA1 比值与BMI、腰围、TG、LDL-C呈正相关,与HDL-C呈负相关,表明PCOS患者抗动脉粥样硬化能力降低,从而面临着更高的冠心病等心血管疾病发生风险。

  目前,国内外学者均认可减重及生活方式干预是改善PCOS糖脂代谢紊乱及预防其远期并发心血管疾病和糖尿病最有效的措施。另外,可根据代谢紊乱程度,酌情使用胰岛素增敏剂及他汀类药物以控制病情进展。

  3.1 生活方式干预 生活方式的干预是所有超重及肥胖PCOS患者的一线治疗,包括饮食、减重及运动、行为干预。针对合并超重或肥胖的患者,体重减轻5%~10%可改善IR,降低LDL-C、TG及TC水平,进而降低远期并发心血管疾病及糖尿病的风险。建议每周累计进行至少150 min中等强度(达到最大心率50%~70%)的运动,以有氧运动为主,根据运动强度,每次可进行20~60 min。对于病态肥胖或具有合并症不能减重的患者,可以考虑行胃部分切除术。有研究表明,减重手术可最终改善预期寿命、生存质量以及2型糖尿病等合并症。因此,PCOS的减重应循序渐进,尽量避免短时间内急剧的体重改变。

  超重及肥胖PCOS患者建议同时进行低热量饮食(每日减少500~1000 kcal热量摄入,1 kcal=4.184 kJ);减少饱和及多不饱和脂肪酸的摄入(应小于10%),增加单不饱和脂肪酸摄入及膳食纤维,推荐全麦面包、谷物、水果和蔬菜;食物中蛋白质应占15%~20%,以植物蛋白、乳清蛋白为主。同时要摄入丰富的维生素、矿物质。

  行为干预包括对肥胖认知、戒烟、限酒和心理调整(去除沮丧、焦虑、抑郁等不良情绪)。纠正不良的生活习惯对巩固饮食及运动疗法的效果、防止体重反弹有着重要作用。为期15年的糖尿病预防计划队列研究表明,生活方式干预可以使高风险人群患糖尿病风险降低近27%,而单用二甲双胍治疗使患糖尿病的风险仅降低了18%。在第15年,虽然两组患者患糖尿病的风险均显示降低,但生活方式干预组效果仍优于二甲双胍组。

  3.2 糖代谢紊乱的药物治疗 目前临床主要通过给予胰岛素增敏剂来降低循环胰岛素水平,改善外周胰岛素敏感性,达到治疗PCOS糖代谢紊乱的目的,包括双胍类药物(二甲双胍)及噻唑烷二酮(即吡格列酮和罗格列酮)。

  二甲双胍是治疗PCOS胰岛素抵抗的一线药物,其在改善IR的同时有益于减轻体重;另外还可能诱导IGT逆转为正常葡萄糖耐量,并阻止IGT或T2DM的发展。但应该注意的是,二甲双胍在降低T2DM发生率方面效果不如生活方式改变。另外研究表明,二甲双胍与胰高糖素样肽1类似物联合使用与二甲双胍单独治疗相比,可以更有效地减轻IR和体重。噻唑烷二酮也可用于PCOS的IGT及IR治疗。吡格列酮改善胰岛素敏感程度与二甲双胍相似,但存在增加体重及水肿的风险。

  对于PCOS合并T2DM的患者,目前没有针对糖尿病治疗选择的具体建议,二甲双胍和生活方式的改变是首选治疗方法,未达到血糖目标的患者可以使用二甲双胍同时配以其他抗糖尿病药(即磺酰脲类、吡格列酮、二肽基肽酶4抑制剂、胰高糖素样肽1受体激动剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂或胰岛素)。但只有胰岛素、二甲双胍和格列本脲可以用于妊娠期,故接受其他抗糖尿病药物的PCOS患者应采取适当的避孕措施。

  3.3 血脂代谢紊乱的药物治疗 针对PCOS的血脂代谢紊乱,首先推荐生活方式的干预,出现以下情况应给予调脂药物:(1)LDL-C>160 mg/dL且非HDL-C>190 mg/dL(1 mg/dL=0.026 mmol/L)。(2)同时存在两个及以上心血管危险因素。(3)生活方式干预3个月,LDL-C仍然>130 mg/dL。目前国内外指南均推荐他汀类药物作为PCOS血脂紊乱的首选治疗用药,但是生活方式改变和他汀类药物无法纠正的血脂异常,建议加用贝特类降脂药物进行双重治疗。如果TG水平高于500 mg/dL,国外专家委员会还建议每天服用4 mg的ω-3脂肪酸,以减少伴随高胆固醇血症的氧化应激。一项前瞻性随机队列研究表明,6个月的他汀药物治疗改善了PCOS的炎症状态及脂质谱,但胰岛素敏感性进一步降低。因此作者建议,考虑使用他汀类药物时,必须充分评估心血管疾病的风险。另外,关于他汀类药物联合二甲双胍改善PCOS血脂代谢紊乱仍存在争议。一项荟萃分析评估了他汀类药物和二甲双胍联合治疗相较二甲双胍对PCOS血脂及血糖曲线的影响,结果显示,联合治疗有效改善了血脂异常,但未能改善胰岛素敏感性。而另有一项前瞻性随机队列研究则表明,该联合用药在PCOS代谢紊乱治疗中并无优势,反而进一步加重患者的血脂异常。当患者出现他汀类药物不耐受时,依泽替米贝作为一种新型的选择性胆固醇吸收抑制剂,是其二线治疗药物。对于患有高胆固醇血症的PCOS患者,每天服用10 mg依泽替米贝可以改善脂质谱。

  PCOS作为一种慢性内分泌代谢紊乱疾病,常伴发糖脂代谢紊乱,远期易并发糖尿病、妊娠期糖尿病及心血管疾病。因此,一经诊断PCOS,应及时进行糖脂代谢异常的筛查,并根据不同表型的PCOS进行代谢紊乱的管理。生活方式的干预是改善PCOS糖脂代谢紊乱最重要的治疗方式,根据患者的生育需求及其他个体化需求,结合其代谢紊乱程度,可酌情考虑予以药物纠正异常的血糖及血脂。

  来源:陈丽娜,官文征,王秀霞等,多囊卵巢综合征糖脂代谢异常筛查及管理[J],中国实用妇科与产科杂志,2019,3:283-287.

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